PTP1B是蛋白酪氨酸磷酸酶1B（Protein Tyrosine Phosphatase 1B）的简称，由PTPN1编码，在人体的各种组织中都有表达。研究发现，PTP1B通过增强Ras/MAPK、PI3K/AKT和Src/FAK等信号通路，发挥促癌因子的作用。PTP1B的过度表达，容易抑制T细胞的增殖及其对肿瘤的杀伤作用，进而促进肿瘤的生长。因此，抑制PTP1B可作为抗肿瘤研究的潜在靶点。

近日，一篇发表在国际权威期刊《ELSEVIER》的研究文献“Lanostane triterpenoids from Ganoderma calidophilum exhibit potent anti-tumor activity by inhibiting PTP1B”详尽地阐述了灵芝三萜（GAA）对PTP1B表达的抑制作用以及对肿瘤细胞的细胞毒性。

灵芝三萜（GAA）

抑制肿瘤细胞增殖、迁移和集落形成

研究人员利用MMT实验、菌落形成试验及Wound-healing motility实验深入探究结果显示，灵芝酸A（GAA）以浓度和时间双重正相关的方式有效抑制了肿瘤细胞的增殖、集落形成，并显著削弱了人宫颈癌细胞C33A和人乳腺癌细胞MDA-MB-231等多种肿瘤细胞的迁移能力。

灵芝三萜（GAA）

诱导肿瘤细胞凋亡

研究人员通过Annexin V-FITC/PI双染色试剂盒对细胞进行识别，发现经灵芝三萜（GAA）处理后人宫颈癌细胞C33A和人乳腺癌细胞MDA-MB-231等多种肿瘤细胞的早期和晚期凋亡均出现明显增加，直接破坏肿瘤细胞。

灵芝三萜（GAA）

特异性抑制PTP1B表达从而抑制肿瘤生长

研究结果显示，灵芝三萜尤其是GAA，对多种肿瘤细胞中的PTP1B表达展现出差异性抑制效果。

为进一步验证灵芝三萜（GAA）对PTP1B的抑制活性，研究人员精心设计了三种PTP1B siRNA（一种用于降低或抑制PTP1B表达的分子工具），观察发现这些siRNA均有效降低了PTP1B的mRNA和蛋白水平，验证了siRNA对PTP1B表达的抑制效果。

其中一种siRNA还显著抑制了PTP1B蛋白的表达和AKT的磷酸化，单独使用时能显著抑制肿瘤细胞的生长。尤其关键的是，siRNA的使用降低了灵芝三萜（GAA）对肿瘤细胞的毒性（因siRNA抑制了PTP1B的过度表达），这强烈暗示PTP1B是灵芝三萜（GAA）的功能靶点。

此外，研究人员开展的外源表达实验，进一步证实了灵芝三萜（GAA）对PTP1B具有选择性。实验结果显示，当研究人员减少使用siRNA去抑制PTP1B的表达时，灵芝三萜（GAA）就会发挥出强烈的PTP1B表达抑制。

灵芝三萜（GAA）

通过抑制AKT和激活p38诱导细胞凋亡

PI3K-AKT信号通路是细胞中一个重要的信号转导途径，它在细胞生存、增殖、代谢以及对抗凋亡过程中发挥着关键作用。其中，AKT（一种激酶）的磷酸化是这一信号通路激活的关键步骤。而研究表明，沉默PTP1B可显著降低AKT的磷酸化水平。因此，GAA作为PTP1B的抑制剂，同时也抑制AKT的磷酸化。

为了进一步阐明GAA对肿瘤细胞的毒性作用是否由PI3K/AKT介导，研究人员分别用AKT激动剂（SC79）和GAA处理肿瘤细胞。结果表明AKT激动剂能够逆转GAA的肿瘤细胞毒性，这证明GAA对肿瘤细胞的毒性作用是通过抑制AKT来实现的。

p38蛋白是MAP激酶家族的重要成员，能调节多种细胞功能，包括应激反应和凋亡。氨基酸分子残基S180和T182的磷酸化被认为是p38蛋白激活的标志。随着GAA浓度的增加，p38蛋白的磷酸化水平显著上调，这表明GAA能够诱导p38活化。

而随着p38蛋白抑制剂（SB203580）的加入，显著促进了GAA处理后的细胞增殖，表明p38蛋白在GAA的肿瘤细胞毒性中起重要作用。

综上所述，灵芝三萜GAA通过抑制PTP1B的表现出强大的抗肿瘤活性。其中GAA被证明通过抑制PTP1B，从而抑制AKT激酶的活性，促进p38的激活，最终抑制肿瘤细胞生长或诱导肿瘤细胞死亡。

参考文献：

Chen C ,Xu R ,Guo C ,et al.Lanostane triterpenoids from Ganoderma calidophilum exhibit potent anti-tumor activity by inhibiting PTP1B.[J].Chemico-biological interactions,2024,403111253.

注：本文旨在介绍科学研究进展，不做治疗方案推荐。